Механизмы действия гормоновСтраница 3
2. Механизм действия стероидных (жирорастворимых) гормонов
1. Проникновение стероида (С) в клетку ;
2. Образование комплекса СР. Все Р стероидных гормонов представляют собой глобулярные белки примерно одинакового размера, с очень высоким сродством связывающие гормоны;
3. Трансформация СР в форму, способную связываться ядерными акцепторами [СР] Любая клетка содержит всю генетическую информацию. Однако при специализации клетки большая часть ДНК лишается возможности быть матрицей для синтеза иРНК. Это достигается путем сворачивания вокруг белков гистонов, что ведет к препятствию транскрипции. В связи с этим генетический материал клетки можно разделить на ДНК 3-х видов:
· транскрипционно-неактивная;
· постоянно экспрессируемая;
· индуцируемая гормонами или другими сигнальными молекулами.
4. Связывание [СР] с хроматиновым акцептором. Следует отметить, что этот этап действия полностью не изучен и имеет ряд спорных моментов. Считается что [СР] взаимодействует со специфическими участками ДНК так, что это дает возможность РНК-полимеразе вступить в контакт к определенным доменам ДНК.
Интересным является опыт, который показал, что период полужизни иРНК при стимуляции гормоном увеличивается. Это приводит к многим противоречиям: становится непонятно увеличение количества иРНК свидетельствует ли это, о том что [СР] повышает скорость транскрипции или увеличивает период полужизни иРНК; в то же время увеличение полужизни иРНК объясняется наличием большого числа рибосом в гормон-стимулированной клетке, которые стабилизируют иРНК или другим действием [СР] неизвестным для нас на сегодняшний момент.
5. Избирательная инициация транскрипции специфических иРНК;
6. Координированный синтез тРНК и рРНК. Можно полагать, что основной эффект [СР] состоит в разрыхлении конденсированного хроматина, что ведет к открыванию доступа к нему молекул РНК-полимеразы. Повышение количества иРНК приводит к увеличению синтеза тРНК и рРНК.
7. Процессинг первичных РНК;
8. Транспорт мРНК в цитоплазму;
9. Синтез белка;
10. Посттрансляционная модификация белка.
Однако, как показывают исследования, это основной, но не единственно возможный механизм действия гормонов. Например, андрогены и эстрогены вызывают увеличение в некоторых клетках цАМФ что дает возможность предположить, что для стероидных гормонов имеются также мембранные рецепторы. Это показывают что стероидные гормоны действуют на некоторые чувствительные клетки как водорастворимые гормоны.
Вторичные посредники Пептидные гормоны, амины и нейромедиаторы в отличие от стероидов являются гидрофильными соединениями и не способны легко проникать через плазматическую мембрану клетки. Поэтому они взаимодействуют с расположенными на поверхности клетки мембранными рецепторами. Гормон-рецепторное взаимодействие иницирует высококоординированную биологическую реакцию, в которой могут участвовать многие клеточные компоненты, причем некоторые из них расположены на значительном расстоянии от плазматической мембраны. цАМФ - первое соединение, которое открывший его Сазерленд назвал «вторым посредником», потому что «первым посредником» он считал сам гормон, вызывающий внутриклеточный синтез «второго посредника», который опосредует биологический эффект первого. На сегодняшний день можно назвать не менее 3 типов вторичных посредников:
1)циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ);
2)ионы Ca;
3)метаболиты фосфатидилинозитола.
С помощью таких систем небольшое число молекул гормона, связываясь с рецепторами, вызывает продукцию гораздо большего числа молекул второго посредника, а последние в свою очередь влияют на активность еще большего числа белковых молекул. Таким образом, происходит прогрессивная амплификация сигнала, исхдно возникающего при связывании гормона с рецептором.
Упрощенно действие гормона через цАМФ можно представить так:
гормон -> стереоспецифический рецептор ->(второй посредник) ->ответ клетки-мишени
Каждый гормон оказывает на клетку-мишень регулирующий эффект тогда, когда он в качестве лиганда связывается со специфичным для него белком-рецептором в составе клетки-мишени.